COSA SONO LE BETA-SARCOGLICANOPATIE?

LE DISTROFIE MUSCOLARI DEI CINGOLI  -  LGMD

DATI EPIDEMIOLOGICI

La prevalenza stimata di tutte le forme di LGMD varia tra 1/44.000 e 1/123.000.

DESCRIZIONE CLINICA

La LGMD comprende forme gravi ad esordio nella prima decade di vita, a progressione rapida (analoghe alla distrofia muscolare di Duchenne), e forme più lievi ad esordio tardivo e a progressione più lenta (simili alla distrofia muscolare di Becker). La LGMD è caratterizzata da debolezza e atrofia, soprattutto della muscolatura degli arti (la parte prossimale è maggiormente interessata rispetto a quella distale). I sintomi più comuni all'esordio sono la debolezza delle anche e dei muscoli prossimali delle gambe. In genere i pazienti raggiungono normalmente le prime tappe dello sviluppo motorio ed intellettivo e presentano un segno di Gowers positivo. Nella LGMD2C o LGMDR5, LGMD2F o LGMDR6, LGMD2I o LGMDR9, LGMD2W, LGMD2X, LGMD1B e LGMD1E il cuore è interessato da cardiomiopatia dilatativa o ipertrofica e da disritmie. Quando ad un certo momento della malattia vengono interessati i muscoli dell'avambraccio, tutti i sottotipi possono presentare debolezza dei muscoli respiratori con ipoventilazione notturna, in particolare LGMD2I o LGMDR9, in cui l'esordio è più precoce. Altri segni clinici sono l'andatura a base allargata, il dolore muscolare durante l'esercizio, l'ipertrofia dei deltoidi e dei quadricipiti e l'atrofia muscolare che interessa i cingoli pelvici e/o le spalle. Di solito non sono interessati i muscoli facciali o il loro coinvolgimento è minimo.

DATI EZIOLOGICI

La LGMD è causata dalle mutazioni presenti in oltre 30 geni che codificano diversi componenti delle miofibrille, dell'apparato contrattile, della lamina nucleare, del sarcolemma o del citoplasma.

METODI DIAGNOSTICI

La diagnosi di LGMD si basa sull'esame obiettivo e sulla biopsia muscolare che evidenzia variazioni nelle dimensioni delle fibre, compresa l'ipertrofia (aspecifica), la degenerazione e rigenerazione a macchia di leopardo delle fibre muscolari e un modesto aumento del tessuto perimisiale. I livelli di creatina chinasi nel siero sono normali, leggermente elevati o molto elevati. La diagnosi dei diversi sottotipi di LGMD si basa sull'esame biochimico delle proteine, eseguito sulle biopsie muscolari, ed è confermata dalle analisi genetiche. I test genetici, basati sull'analisi di pannelli di geni, sempre più largamente disponibili, confermano la diagnosi.

DIAGNOSI DIFFERENZIALE

La diagnosi differenziale si pone con la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, la distrofia muscolare congenita, la polimiosite, la miopatia miotonica, miofibrillare, distale e metabolica, le malattie da mutazioni del collagene-6 e la dermatomiosite.

DIAGNOSI PRENATALE

La diagnosi prenatale è possibile nelle famiglie in cui il gene-malattia è noto.

CONSULENZA GENETICA

Esistono almeno 30 forme genetiche diverse di LGMD, tra le quali le forme di tipo 1 (LGMD1) hanno una trasmissione autosomica dominante, mentre le forme di tipo 2 (LGMD2) hanno una trasmissione autosomica recessiva. Si raccomanda la consulenza genetica alle famiglie per metterle al corrente sulle modalità di trasmissione.

PRESA IN CARICO E TRATTAMENTO

Il trattamento della LGMD è palliativo e sintomatico e comprende il controllo del peso per prevenire l'obesità, la fisioterapia e gli esercizi di stretching, per agevolare la mobilità e prevenire le contratture, l'uso di ausili meccanici per favorire la deambulazione e la mobilità, la chirurgia per le complicanze ortopediche, l'uso di ausili per la respirazione, quando indicato, il monitoraggio della cardiomiopatia nelle forme con interessamento cardiaco, il supporto e lo stimolo sociale ed emotivo.

PROGNOSI

Sebbene molto variabile, di solito il decorso clinico della LGMD è progressivo e dipende dalla gravità della specifica mutazione genetica. Nella maggior parte delle forme ad esordio infantile (in particolare quelle a progressione rapida), la deambulazione viene acquisita, per poi essere persa negli anni successivi. In altre forme di LGMD, la deambulazione viene mantenuta e l'uso della sedia a rotelle può rivelarsi necessario solo successivamente.

Panoramica dei vecchi e nuovi nomi dei sottotipi di distrofia dei cingoli LGMD:

All LGMD-subtypes

LE BETA-SARCOGLICANOPATIE   -  LGMD2E o LGMDR4

È stato dimostrato che SGCB esprime una componente di 43 kD del complesso distrofina-glicoproteina ed è coinvolta in una forma di LGMD, denominata LGMD2E o LGMDR4 (Bonnemann et al 1995; Lim et al 1995).

I SINTOMI

I sintomi della malattia molto diversi da persona a persona, anche tra persone della stessa famiglia. La LGMD2E o LGMDR4 è spesso associata a sintomi gravi che possono essere fatali nella tarda adolescenza, sebbene alcune persone con la malattia abbiano un decorso lieve o siano quasi asintomatiche. Le persone con LGMD2E o LGMDR4 sviluppano comunemente sintomi prima dei 10 anni, anche se in alcuni casi i sintomi non compaiono fino a più tardi. Nelle persone con LGMD2E o LGMDR4, i muscoli dell'anca, della spalla e dell'addome si indeboliscono progressivamente, spesso al punto che diventa necessario l’uso della carrozzina . Ciò accade tipicamente tra i 10 ei 15 anni. Nelle persone con LGMD2E o LGMDR4, i muscoli attaccati alla scapola, un osso che collega il braccio alla clavicola, non funzionano correttamente, causando una forma simile ad un'ala nella parte superiore della schiena. Anche i muscoli del polpaccio sono spesso ingrossati, un sintomo noto come ipertrofia del polpaccio. Una minoranza di persone con LGMD2E o LGMDR4 (circa il 20%) sperimenta un indebolimento dei muscoli cardiaci (Fanin et al 2003; Barresi et al. 2000).

MUTAZIONI

Studi funzionali hanno dimostrato che il beta-sarcoglicano co-localizza con la DGC a livello del sarcolemma ed è espresso prevalentemente nel muscolo. Il gene SGCB contiene 6 esoni e si estende su regioni di DNA genomico relativamente corte di circa 13,5 kb. Diversi tipi di mutazione sono stati identificati e mappati nel gene SGCB e sono correlati con LGMD2E o LGMDR4. La maggior parte di esse sono mutazioni puntiformi, tra cui: mutazioni missenso che danno luogo a sostituzioni di amminoacidi; mutazioni non senso che causano l'arresto prematuro della sintesi proteica; mutazioni frameshift dovute ad inserzioni di basi singole o a brevi inserzioni / delezioni che generano proteine ​​non funzionali fuori frame (Bonnemann et al 1998; Bonnemann et al 1996). È importante sottolineare che, come nel caso di altri sarcoglicani della DGC, la compromissione dell'espressione di un componente può influenzare l'espressione e la stabilità degli altri sarcoglicani. Le analisi Western blot hanno dimostrato che i pazienti con ridotta espressione di beta-sarcoglicano spesso mostrano una riduzione o addirittura una totale assenza degli altri sarcoglicani (Fanin e Angelini 2002). Ciò suggerisce che la stechiometria del complesso è finemente regolata e strettamente controllata.

POSSIBILI STRATEGIE DI TERAPIA GENICA

Questo aspetto è estremamente importante e ha forti implicazioni nella progettazione di possibili strategie di terapia genica. Semplicisticamente, il difetto endogeno può essere corretto esprimendo la proteina nelle cellule muscolari LGMD2E o LGMDR4. Tuttavia, a causa del complesso controllo della stechiometria del complesso DGC, la semplice sovraespressione della proteina SGCB può essere inadeguata per ristabilire una DGC funzionale. Un eccesso della proteina SGCB può portare alla formazione di DGC incompleto che molto probabilmente genererà complessi non funzionali. Per evitare questo tipo di problemi, il costrutto della terapia genica SGCB dovrebbe mantenere lo stretto controllo dell'espressione del gene endogeno. Per raggiungere questo obiettivo è, tuttavia, fondamentale identificare gli elementi cis e trans regolamentari che coordinano tale controllo.

ALTRO

Quindi la LGMD2E o LGMDR4 viene trasmessa come forma autosomica recessiva ed è causata dalla mutazione del gene che codifica per il beta-sarcoglicano che si trova sul cromosoma 4q12. La LGMD2E o LGMDR4 è caratterizzata da scapole alate e ipertrofia del polpaccio. L'età di esordio è solitamente compresa tra 2 anni e la metà dell'adolescenza. Il coinvolgimento cardiaco si verifica in circa il 20% dei casi. L'attività sierica della creatina chinasi (CK) è sempre elevata. La prevalenza complessiva delle sarcoglicanopatie primarie nell'Italia nord-orientale è stata stimata in 1 / 200.000. Non è noto alcun trattamento specifico e molti pazienti ricevono terapia fisica per prevenire il peggioramento delle contratture. * Autore: Dr A. van der Kooi (ottobre 2004) *.

TERAPIA STEROIDEA

In Italia alcuni bambini seguono una terapia steroidea secondo un protocollo previsto per la distrofia muscolare di Duchenne. Deflazocort a basso dosaggio viene utilizzato nella forma farmaceutica di Deflan e Flantadin. Vengono somministrati anche vitamina D (Didrogyl) e calcio (Calcium Sandoz).

STRUTTURA DEL GENE

Segno distintivo di questa malattia è il fatto che è causata da un gene molto piccolo, composto da soli 6 esoni. Altre sarcoglicanopatie hanno geni più grandi: 

Per ulteriori informazioni  LOVD (Leiden Open Variation Database)

(ultimo aggiornamento 30 agosto 2011)

Per questo motivo il gene del beta-sarcoglicano è particolarmente indicato per l'applicazione della terapia genica.  

STATISTICHE

Dai dati raccolti nel database di Leiden LOVD, le persone affette da beta-sarcoglicanopatia sono stimate a 355 in tutto il mondo (al 30 agosto 2011). Di questi 130 hanno una mutazione sull'esone 1 e 133 su quello 3. Le mutazioni sono meno frequenti su altri esoni. In Italia sono 45 i casi segnalati nel nord-est del Paese, di cui 23 hanno la stessa identica mutazione sull'esone 3. I dati sulla distribuzione spaziale e sul tipo di mutazione sono riportati in dettaglio nelle statistiche.

Leggi il sito di Orphanet per le beta-sarcoglicanopatie 

https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=IT&Expert=119